Synthese von Bottromycin-Derivaten und Totalsynthese von Crossiguanipyrazin I

Abstract

Der erste Teil dieser Arbeit befasst sich mit der Synthese neuer Bottromycin-Derivate. Dafür wurde eine flexible und konvergente Synthesestrategie entwickelt, die eine Modifizierung an nahezu jeder Stelle des Bottromycin-Gerüsts zulässt. Die dafür benötigten Peptid-Bausteine wurden mit Hilfe der Ugi Reaktion aufgebaut und waren damit in nur einem Schritt schnell verfügbar. Im Schlüsselschritt der Synthese wurden diese in einer Quecksilber-vermittelten Amidinierung miteinander geknüpft und abschließend makrolactamisiert. Außerdem gelang die enantioselektive Herstellung der in der Seitenkette befindlichen ungewöhnlichen Aminosäure (2S,3S)-3-Methylphenylalanin unter Verwendung der Matteson-Homologisierung. Insgesamt konnten sechs verschiedene Derivate hergestellt und biologisch evaluiert werden. Zwei der getesteten Derivate zeigten eine biologische Aktivität gegen verschiedene gram-positive Bakterien. Im zweiten Teil dieser Arbeit wird, zur Verifizierung der postulierten Struktur, die Totalsynthese des Naturstoffs Crossiguanipyrazin I behandelt. Bei der Synthese handelt es sich um die erste Totalsynthese dieser Naturstoffklasse. Die Crossiguanipyrazine wurden 2024 von Fu et al. aus dem Actinobacterium Crossiella cryophila DSM44230 isoliert und weisen eine potente Anti-tuberkulose Wirkung auf. Zentraler Bestandteil der Synthese war der Aufbau des vierfach substituierten Pyrazin-Rings sowie die simultane Einführung dreier Guanidin-Gruppen.

In the first part of this PhD thesis the synthesis of new bottromycin derivatives is reported. A flexible and convergent synthetic strategy was developed, enabling modifications at nearly any position of the bottromycin scaffold. The required peptide building blocks were synthesized using the Ugi reaction, making them easily available in just one step. In the key step of the synthesis, these building blocks were coupled via a mercury-mediated amidination, followed by macrolactamization. Additionally, the enantioselective synthesis of the unusual amino acid (2S,3S)-3-methylphenylalanine was achieved using the Matteson homologation. A total of six different derivatives were synthesized and biologically evaluated. Two of these derivatives demonstrated biological activity against various gram-positive bacteria. The second part of this thesis describes the total synthesis of the natural product crossiguanipyrazine I to confirm the postulated structure. The synthesis represents the first total synthesis of this class of natural products. Crossiguanipyrazines were isolated from the actinobacterium Crossiella cryophila DSM44230 in 2024 by Fu et al. and show some potent anti-tuberculosis activity. The key steps of the synthesis involved the formation of the fourfold substituted pyrazine ring and the simultaneous introduction of three guanidine groups.